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藥品委托生產質量協議指南（2020年版）
一、目的和范圍
為規范藥品委托生產，確保藥品質量安全，指導、監督藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）和受托藥品生產企業（以下簡稱受托方）履行藥品質量保證義務，通過簽訂藥品委托生產質量協議（以下簡稱質量協議）落實藥品管理法律法規及藥品生產質量管理規范規定的各項質量責任，保證藥品生產全過程持續符合法定要求，特制定本指南。
本指南適用于持有人和受托方簽訂質量協議。
二、法律法規依據
《中華人民共和國藥品管理法》
《中華人民共和國疫苗管理法》
《中華人民共和國藥品管理法實施條例》
《藥品注冊管理辦法》
《藥品生產監督管理辦法》
《藥品生產質量管理規范》
其他藥品相關法律、法規、規章、技術規范和標準
三、工作要求
（一）基本要求
質量協議雙方應當遵守藥品管理的法律法規和技術規范要求，履行《藥品生產質量管理規范》（以下簡稱GMP）規定的相關權利和義務，以及質量協議的各項規定，并各自依法承擔相應的法律責任。
質量協議應當詳細規定持有人和受托方的各項質量責任，并規定持有人依法對藥品生產全過程中藥品的安全性、有效性、質量可控性負責。
雙方應當建立有效的溝通機制，在質量協議中確定技術質量直接聯系人，及時就質量協議執行過程中遇到的問題進行溝通。當變更控制、偏差、檢驗結果超標/檢驗結果超趨勢、質量投訴等方面工作出現爭議時，雙方應當及時開展溝通協調，確保在合法依規、風險可控的范圍內妥善解決，溝通結果應當以書面的形式進行記錄，并經雙方簽字確認后保存。
質量協議的起草應當由持有人和受托方的質量管理部門及相關部門共同參與，其技術性條款應當由具有制藥技術、檢驗專業知識和熟悉GMP的主管人員擬訂。
質量協議應當在雙方協商一致的前提下，由雙方的法定代表人或者企業負責人（企業負責人可以委托質量負責人）簽署后生效。
（二）持有人要求
持有人依法對藥品研制、生產、經營、使用全過程中藥品的安全性、有效性、質量可控性負責，不得通過質量協議將法定只能由持有人履行的義務和責任委托給受托方承擔。
質量協議簽訂前，持有人應當對受托方的生產條件、技術水平和質量管理情況進行考察，確認受托方是否具有受托生產的條件和能力，是否持續符合GMP以及委托生產產品的生產質量管理要求，考察通過后向受托方提供委托生產藥品的技術和質量文件。
委托生產期間，持有人應當對受托生產的全過程進行指導和監督，督促受托方持續穩定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品，定期對受托方的質量管理體系進行審核，負責委托生產藥品的上市放行。
（三）受托方要求
受托方應當嚴格執行質量協議，確保委托生產藥品遵守 GMP，按照國家藥品標準和經藥品監督管理部門核準的注冊標準和生產工藝進行生產，負責委托生產藥品的出廠放行。其藥品名稱、劑型、規格、生產工藝、原輔料來源、直接接觸藥品的包裝材料和容器、包裝規格、標簽、說明書、批準文號等應當與持有人持有的藥品批準證明文件載明內容和注冊核準內容相同。
受托方應當積極配合持有人接受審核，并按照所有審核發現的缺陷，采取糾正和預防措施落實整改。
四、具體要求
（一）廠房、設施與設備
質量協議應當規定持有人對受托方的生產條件、質量管理情況進行詳細審核，審核內容不限于：
1.廠房設施和設備等生產條件和能力是否滿足國家藥品標準和經藥品監督管理部門核準的藥品注冊標準和生產工藝的要求。
2.受托方是否已根據委托生產藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性，并有相應的報告。產品共線生產風險評估報告需經持有人審核批準。
（二）物料與產品
質量協議應當規定由持有人進行物料供應商的選擇、管理和審核，供應商應當符合國家藥品監督管理局制定的生產質量管理規范以及關聯審評審批有關要求。持有人應當將合格供應商目錄提供給受托方，經受托方審核合格后，納入受托方合格供應商目錄，用于受托方入廠時的核對驗收。
質量協議應當明確規定持有人或者受托方負責物料的采購，持有人可以根據需要，委托受托方進行物料采購，但應當在質量協議中進行約定。
質量協議應當明確規定持有人或者受托方負責物料的驗收、取樣、留樣、檢驗和放行。任何一方在檢驗和放行完成后，均應當將檢驗報告書和物料放行審核單以復印件或者其他方式移交給另一方。基于對產品質量控制的評估，另一方是否需要再行檢驗，應當在質量協議中進行約定。
質量協議應當明確規定受托方負責成品的檢驗，必須保證完成成品的全檢。檢驗完成后應當將檢驗報告書以復印件或者其他方式移交給持有人。
質量協議和雙方質量管理體系文件應當明確如何確保倉儲管理符合相應的要求，包括標簽信息準確無誤，以及為防止混淆、差錯、污染和交叉污染而采取的防護措施。
質量協議應當明確物料和產品運輸過程及儲存方的責任、儲存條件的維護措施，明確雙方職責，確保物料和產品運輸過程中質量可控。
（三）確認與驗證
質量協議應當規定只有在受托方完成必要的確認和驗證（包括廠房設施、設備和公用系統等）并達到預期結果時，才能進行產品的生產工藝驗證。受托方工藝驗證和清潔驗證的方案和報告必須經雙方審核批準。
（四）文件管理
為確保受托方能夠全面了解產品的生產工藝、質量特性等，持續穩定地生產出符合預定用途的產品，質量協議應當規定持有人必須向受托方提供必要的技術資料，包括但不限于如下文件（如為復印件，應當逐頁或者騎縫加蓋持有人公章）：
1.藥品注冊證書；
2.經藥品監督管理部門核準的生產工藝、質量標準、說明書和標簽；
3.藥品注冊申報時原輔料、包裝材料、中間體、成品的質量標準及檢驗標準操作程序；
4.企業內控質量標準；
5.省級藥品監督管理部門備案的藥品說明書和包裝標簽樣稿；
6.與清潔驗證相關的產品毒性數據資料等。
受托方應當根據持有人提供的文件資料，根據企業現有的生產技術條件和質量管理情況制定相應的委托生產技術文件，文件必須經雙方審核批準。技術文件包括但不限于：原輔料、包裝材料、中間體、成品的質量標準；產品生產工藝規程；空白批生產記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄等。
質量協議應當明確持有人與受托方均應當按GMP要求保存所有與委托生產品種直接相關的生產質量文件和記錄。雙方應當對委托生產品種建立覆蓋全過程的GMP文件體系，用于實際生產全過程控制，防止出現職責交叉或者職責不清、文件系統遺漏等問題導致不能對全過程有效實施GMP。
質量協議應當明確如何在符合GMP要求下確保所有記錄和文件可方便隨時查詢，如何在受控程序下進行文件復制。
（五）生產管理
質量協議或者受托方質量管理體系文件中應當對受托產品的生產日期、產品批號、有效期的編制方法進行規定。
持有人應當對委托生產的全過程進行指導和監督，確保受托方能夠按照注冊工藝生產出符合注冊標準的產品，盡可能避免出現任何偏離工藝規程和操作規程的偏差。
受托方對受托產品進行返工、重新加工和回收活動必須制定針對性的返工、重新加工和回收標準操作程序，文件須經雙方審核批準，實際操作時應當提前告知持有人并得到書面批準后方可操作。
（六）質量控制與質量保證
1.質量控制實驗室管理
（1）取樣
質量協議應當明確規定由持有人或者受托方負責原輔料、包裝材料、中間產品、成品的取樣。
（2）檢驗
質量協議如規定原輔料、包裝材料和中間產品的檢驗由受托方完成時，受托方應當進行檢驗方法學的驗證、轉移或者確認，驗證、轉移或者確認方案和報告應當經持有人審核批準。成品必須由受托方按照注冊批準的方法進行全項檢驗。
（3）檢驗結果超標（OOS）和檢驗結果超趨勢（OOT）
質量協議應當規定，任何一方檢驗發現的與委托生產產品相關的檢驗結果超標和檢驗結果超趨勢，應當按照各自處理程序進行處理，并立即通知對方，處理過程中產生的文件記錄應當以復印件或者其他方式移交給對方，以便對產品質量問題進行分析和處理。
（4）留樣
質量協議應當明確持有人或者受托方進行留樣，留樣的儲存條件和數量必須符合GMP要求。留樣地點、管理責任應當予以明確。受托方進行成品、物料（原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料）留樣（包括：留樣方法和取樣數量等）都必須經持有人審核批準。
2.物料和產品放行
協議中應當明確規定持有人應當配備質量受權人，負責產品的最終上市放行。持有人不得將產品的上市放行工作授權給受托方完成。受托方負責產品的出廠放行。
物料的放行可以由持有人授權給受托方的質量管理部門完成，也可在質量協議中進行約定。
3.持續穩定性考察
質量協議應當明確規定持有人或者受托方負責持續穩定性考察工作。當由受托方負責時，持續穩定性考察方案和報告必須經雙方審核批準。
任何一方所進行的穩定性考察數據和評價結果均應及時告知對方，評價應當包括與歷史批次（包括：注冊申報批次、其他受托方生產的批次等）的數據對比和分析，以便及時發現穩定性不良趨勢。
4.變更控制
持有人作為責任主體，要按照國家藥品監督管理局的規定，全面評估、驗證變更事項對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響。持有人和受托方應當按照藥品管理法律法規規章和技術規范開展變更。任何一方進行可能影響藥品質量的變更應當及時書面告知對方。
質量協議應當規定雙方均須建立變更控制程序，明確發生變更時的工作措施；應當規定委托生產產品相關變更的風險程度由持有人評估確定，受托方在變更實施前應當經持有人審核批準。
5.偏差處理
質量協議應當規定受托方在生產質量管理活動中發生的偏差應當按照偏差處理程序進行處理。
受托方應當評估與受托生產產品相關的所有偏差對產品安全性、有效性和質量可控性的影響，可根據偏差的性質、范圍及對產品質量的影響程度實施分類管理，并將擬采取的糾正預防措施報告持有人。偏差處理報告應當經持有人審核批準。
6.糾正和預防措施。
質量協議應當規定與委托生產產品相關的因偏差、檢驗結果超標、投訴、變更和產品質量回顧分析發現的問題等需要進行調查并采取必要的糾正和預防措施，調查的深度與形式應當與風險級別相適應，糾正和預防措施應當經持有人審核批準。
7.供應商的評估和批準
質量協議應當規定由持有人對所有生產用物料的供應商進行質量審核，建立合格供應商檔案；受托方建立合格供應商目錄，必要時受托方可以參與質量審核過程。
8.產品質量回顧分析
質量協議應當明確規定持有人或者受托方按照GMP要求進行產品質量回顧分析，分析報告應當經持有人審核批準。
（七）投訴和不良反應報告
質量協議應當明確規定，持有人應當建立藥物警戒體系，按照要求開展藥物警戒工作。持有人和受托方應當經常考察本單位的藥品質量、療效和不良反應，發現疑似不良反應的，應當及時按照要求報告。質量投訴由持有人負責，受托方應當協助配合，受托方在收到投訴后，應當及時告知持有人。
（八）委托生產與委托檢驗
質量協議應當規定受托方不得將產品轉包給其他企業進行生產。
質量協議應當規定任何一方涉及原輔料、包裝材料、中間產品和成品的委托檢驗都必須符合藥品法律法規和GMP等要求，受托方將檢驗項目委托第三方檢驗時，應當經持有人審核批準。
（九）產品發運與召回
質量協議應當規定發運的具體承運方，如涉及委托第三方運輸，應當符合GMP及相關法律法規和規范性文件的要求，并經持有人批準，產品發運過程中的產品質量由持有人負責。
持有人應當建立藥品召回體系，制定藥品召回管理程序，需要進行藥品召回時，由持有人負責召回工作，受托方應當配合。
（十）自檢
質量協議應當規定，受托方在自檢活動中發現的與受托產品相關的缺陷和采取的糾正和預防措施，應當及時向持有人報告。
（十一）其他
1.質量協議應當列明雙方詳細的企業信息，包括：企業名稱、藥品生產許可證編號、統一社會信用代碼、住所（經營場所）、生產地址及生產車間或者生產線、郵政編碼等；
2.質量協議應當列明雙方詳細的企業關鍵人員信息，包括：法定代表人、企業負責人、生產負責人、質量負責人、質量受權人的姓名、職務、聯系電話、郵箱等，便于雙方的交流溝通。
3.質量協議中應當明確規定持有人負責將藥品生產銷售、上市后研究、風險管理等情況按照規定進行年度報告，負責建立并實施藥品追溯制度、實施短缺藥品停產報告，受托方應當協助配合。
4.持有人與受托方至少需要簽訂委托協議和質量協議。委托協議是持有人委托受托方進行藥品生產的商業性協議，明確雙方各自的權利和義務。質量協議是藥品委托與受托生產關系所涉及各方主體之間有關如何在GMP合規情況下生產藥品的全面約定，重點在于滿足法律法規規章等合規要求和監管機構的監管要求，必須能保證雙方有效履行藥品質量保證義務。質量協議不是商業性協議，通常不包括一般的商業條件，如保密性、定價和成本、交貨條款、有限責任或者損壞賠償等。
5.質量協議應當有版本和變更歷史記錄，對歷次變更內容進行概述
