新化合物有望克服現有抗抑郁藥缺陷
◎本報記者 金 鳳
前三代抗抑郁藥物都有一個缺點，就是延遲起效。周其岡團隊開發的解偶聯先導化合物ZZL-7能夠快速起效，有可能克服第三代抗抑郁藥物依賴于5-HT自身受體脫敏的缺陷，發展成為全新一代快速抗抑郁藥物。
厭食、沮喪、失眠、煩躁、坐立不安……在《希波克拉底全集》中，西方醫學奠基人希波克拉底將出現這一組癥狀的病癥稱為抑郁癥。
抑郁癥，即使在現代醫學高度發達的今天，仍被稱為“21世紀最大的殺手”。
世界衛生組織數據顯示，全球有2.8億人患有抑郁癥。近日，南京醫科大學生殖醫學國家重點實驗室、藥學院周其岡教授、朱東亞教授、厲廷有教授聯合研究團隊發現了治療抑郁癥的新策略，并據此合成了一種能夠快速起效的候選抗抑郁先導化合物。相關研究論文發表于《科學》雜志。
前兩代抗抑郁藥存在副作用
“抑郁癥的發生與遺傳、社會、心理、環境和生物化學等多種因素有關，是一種臨床綜合征，其病因尚不完全明確。長期以來，人類也一直沒有找到專門治療抑郁癥的特效藥，直到20世紀50年代。”論文通訊作者周其岡告訴科技日報記者。
抗抑郁藥物的發現純屬意外。周其岡介紹，最初有醫生發現，患者在服用治療結核病的異煙酰異丙肼(以下簡稱異丙肼)后，心境、食欲及幸福感顯著提升。
以異丙肼為代表的抑制單胺氧化酶發揮作用的藥物，后來被視為第一代抗抑郁藥物。異丙肼的發現激發了科學家開發抗抑郁藥物的熱情。很快，第二代抗抑郁藥物的代表——丙米嗪被篩選出來。這一類藥當時被用來治療精神分裂癥。
最初無心插柳的兩代抗抑郁藥物都將藥物靶點指向了5-羥色胺(5-HT)。“5-HT能調節我們的認知功能，尤其是情緒和情感。神經突觸間隙的5-HT含量下降會令我們感到焦慮、沮喪，直至患上抑郁癥。雖然第一代抗抑郁藥物可以抑制單胺氧化酶的活性，升高神經突觸間隙5-HT的含量。但是單胺氧化酶在體內大量存在，抑制其活性會導致嚴重副作用，如在肝臟中也存在單胺氧化酶，如果對其進行抑制就會出現肝臟毒性。”周其岡說，“目前第一代抗抑郁藥物異丙肼基本上已經退市，不再使用。”
對第二代抗抑郁藥物的研究則發現，這類藥物也主要是通過抑制5-HT轉運子(SERT)和去甲腎上腺素轉運子(NET)分別對神經突觸間隙5-HT和去甲腎上腺素的重吸收，來升高5-HT和去甲腎上腺素的濃度，從而發揮抗抑郁作用，但是也有較多副作用。
“基于一系列發現，20世紀60年代，科學家們提出了經典的抑郁癥‘單胺假說’：神經突觸間隙可有效利用的單胺類神經遞質濃度明顯下降，會導致抑郁癥；升高神經突觸間隙單胺類神經遞質濃度，主要是5-HT的濃度，可產生抗抑郁作用。”周其岡說，這一假說延續至今，目前學界公認的抑郁癥主要致病機制依然是大腦中神經突觸間隙的5-HT減少。
急需快速起效的抗抑郁新策略
“單胺假說”的確定，為抗抑郁藥物的研發按下了快進鍵。20世紀80年代末，氟西汀上市。其抗抑郁效果更加顯著，副作用更少，至今為臨床一線抗抑郁藥物，并被視為第三代抗抑郁藥物。
“然而，基于‘單胺假說’開發的抗抑郁藥物都有一個缺點，就是延遲起效。在臨床上患者服用這些抗抑郁藥物，需要2—4周才開始顯現療效，這嚴重阻礙了在重癥抑郁患者急性發作期對其癥狀進行控制。此外，這一類藥物有時僅對部分患者有效、療效不穩定。”周其岡說。
這些弊端的由來，要從SERT抑制劑的作用機制說起。周其岡介紹，這類抑制劑可以阻斷5-HT能神經突觸后組織如皮層和海馬的SERT，激活5-HT受體，以此升高5-HT濃度，從而發揮抗抑郁作用。但問題是，它們在5-HT起源腦區則會起到相反的作用：在大腦中縫背核，大量的5-HT在這里合成再通過神經元發射到全腦，抑制劑升高了該區域的5-HT含量，但卻激活了5-HT自身受體負反饋作用，導致5-HT能神經突觸后組織的大腦皮層、海馬等腦區突觸間隙的5-HT減少，誘導抑郁。
“這就導致了SERT抑制劑需要等到大腦中縫背核5-HT自身受體脫敏后，才能顯現抗抑郁效果。另外，中縫背核5-HT自身受體脫敏的不穩定，就導致了部分患者無效、療效不穩定等其他缺陷。”周其岡說。
如何找到一個安全、快速、有效的抗抑郁新策略？2009年，周其岡團隊受到了一項研究的啟發。該研究發現大腦中縫背核神經元型一氧化氮合酶(nNOS)和SERT能相互作用，并且論證了nNOS能影響SERT在細胞膜上的表達，可惜其病理學和藥理學意義沒有被意識到。
2011年，周其岡團隊注意到nNOS在大腦中縫背核高密度表達，并且SERT-nNOS高度共定位，也就是說同在大腦中縫背核5-HT能神經元的體樹突部位，只要有nNOS，基本就有SERT，反之亦然；而在5-HT能神經突觸后組織基本不存在SERT-nNOS共定位。他們意識到，大腦中縫背核的SERT-nNOS高度共定位，可能為誘發抑郁癥提供了推手。自此，該團隊開始了漫長的探索之旅。
“拆散”兩個蛋白成快速抗抑郁關鍵
基于前期的積累，周其岡團隊將研究目標集中在大腦中縫背核的5-HT能神經元的體樹突。在這里，nNOS與SERT“親密無間”。而且，在小鼠實驗中，該團隊發現它們的相互作用成為誘發抑郁癥的幫兇。
“我們讓健康的小鼠處于慢性應激環境里，例如把它們放到小瓶子里或者在籠子里釋放小鼠天敵的氣味等，小鼠就會變得警覺、害怕，過了一個多月，小鼠就抑郁了。”周其岡說，他們研究發現，慢性應激后，小鼠大腦中縫背核的5-HT能神經元的體樹突中，SERT與nNOS之間的相互作用增加了，而且SERT從細胞膜上掉了下來。這導致細胞間隙5-HT濃度增高，激活5-HT自身受體負反饋，誘發抑郁。
該團隊嘗試了一種新方法，他們將“親密無間”的SERT與nNOS拆開，增加中縫背核細胞膜中的SERT，減少細胞間隙的5-HT，降低負反饋，刺激5-HT能神經元放電，導致5-HT能神經突觸后組織的突觸間隙5-HT濃度急劇增加。這種方法不依賴于5-HT自身受體脫敏，可發揮快速抗抑郁作用。
根據這個新靶點，該團隊合成了SERT-nNOS解偶聯先導化合物ZZL-7。“SERT和nNOS之間偶聯相當于手拉手，我們模擬了一個SERT的‘假手’與nNOS的‘手’結合，所以SERT的‘真手’與nNOS的偶聯就被阻斷了。”周其岡說，在為小鼠注射ZZL-7后的2小時，這一化合物發揮了抗抑郁作用。
“小鼠在懸尾實驗、強迫游泳實驗中的活動時間增加了，這意味著它們的行為絕望減少；同時小鼠喝糖水的比例也增加了，這表明小鼠能體驗到快感。”周其岡認為，這說明SERT-nNOS解偶聯先導化合物ZZL-7能夠快速起效，有可能克服第三代抗抑郁藥物依賴于5-HT自身受體脫敏的缺陷，發展成為全新一代快速抗抑郁藥物。
十年磨一劍，終于找到治療抑郁癥的新靶點，但在周其岡看來，這只是萬里長征的第一步。
“基于一個靶點研發藥物，往往需要十年以上，耗資幾億元，需要大量的安全評價和藥物篩選，特別是要找到特異性好、成藥性高的化合物。例如藥物進入人體后，要考慮讓其只跟SERT或者nNOS結合，而不與人體其他蛋白發生作用，這樣才能在具備成藥性的同時，盡量避免副作用。”周其岡表示，開發安全有效的快速抗抑郁藥物，并使其進入臨床治療仍是他們未來的主要任務。
